1957: Professor Henry „Indiana“ Jones Jr. wird zusammen mit seinem Kollegen Mac von sowjetischen Agenten unter der Leitung von Oberst Dovchenko und Irina Spalko entführt. Er soll für sie in einer Lagerhalle im Militärkomplex Area 51 nach einer Kiste mit den Überresten eines nichtmenschlichen Wesens suchen.
Aufgrund von Verdächtigungen seitens der US-Regierung, Indiana Jones sei ein Doppelagent, wird ihm seine Professur an der Universität entzogen. Daraufhin entscheidet er sich, die Stadt zu verlassen, wird aber von dem jungen Mutt Williams dazu bewogen, zu bleiben, da Professor Oxley, ein alter Freund von Jones, in Schwierigkeiten stecke. Mutt zeigt Indy einen verschlüsselten Brief von Oxley, der ihm durch seine Mutter übersendet wurde, die zusammen mit Oxley verschwunden ist. In dem Brief ist von einem Kristallschädel die Rede, von dem Indy und Oxley während ihrer Studienzeit geschwärmt hatten. Indiana Jones und Mutt machen sich auf den Weg nach Nazca (Peru), um den Spuren des Briefes nachzugehen.
In Peru besuchen die beiden Oxleys Zelle, wo dieser aufgrund geistiger Verwirrtheit eingesperrt worden war. Er befindet sich zwar nicht mehr in der Heilanstalt, aber sie erhalten durch seine Wandzeichnungen Aufschluss über seine Forschung über den Kristallschädel und wissen nun, wo sie suchen müssen.
Sie reisen weiter, um auf einem Friedhof nach dem Kristallschädel zu suchen. Nachdem sie einen Angriff von mit Schädeln maskierten „Eingeborenen“ abwehren konnten, finden sie schließlich den Schädel im Grab des Konquistadors Francisco de Orellana. Allerdings wurden sie auf ihrem Weg unbemerkt von Mac verfolgt, so dass sie vom russischen Militär gefangen genommen werden. In ihrem Lager im Amazonasgebiet im Nordosten Perus treffen Indy und Mutt auf den verwirrten Professor Oxley sowie auf Mutts Mutter – die sich als Marion Ravenwood, Indys alte Liebe, entpuppt.
Nachdem sich Indiana Jones einem Test mit dem Kristallschädel unterziehen musste, der es möglich macht, mit dem Schädel zu kommunizieren, gelingt es ihm, Mutt, Marion und Oxley, aus dem Lager zu entkommen.
Der vierte und bislang letzte Teil der Indiana-Jones-Filmreihe wurde am 18. Mai 2008 beim Filmfestival in Cannes uraufgeführt und kam am 22. Mai 2008 weltweit in die Kinos.
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