Der zehnjährige Nate Drake und sein älterer Bruder Sam leben nach dem Tod ihrer Eltern in einem Waisenhaus in Boston. Als beide eines Nachts in eine Galerie einbrechen und dort eine Karte der Expedition von Ferdinand Magellan stehlen wollen, werden sie von der Polizei geschnappt. Da Sam daraufhin in eine andere Einrichtung verlegt werden soll, tritt er die Flucht an. Alles, was er seinem Bruder Nate hinterlässt, ist das Versprechen, eines Tages zu ihm zurückzukehren, und ein Ring, der angeblich auf Francis Drake zurückzuführen ist.
Fünfzehn Jahre später arbeitete der erwachsenen Nate in New York City als Barkeeper, wobei er regelmäßig seine Kundschaft bestiehlt. Eines Abends wird er von Victor „Sully“ Sullivan angesprochen, der angibt, seinen Bruder gekannt zu haben. Nate, der von Sam in all den Jahren bis auf Postkarten nichts gehört hat, wird nun von Sully darüber aufgeklärt, dass Sam mit ihm zusammengearbeitet hat, allerdings spurlos verschwand.
Zuvor fanden beide in Donostia-San Sebastián das verschollene Tagebuch von Magellans Kapitän Juan Sebastián Elcano, das zum Standort eines geheimen Goldschatzes führen soll. Von diesen Erzählungen überzeugt, schließen sich Nate und Sully schnell als Partner zusammen. Beide planen, auf einer Auktion ein goldenes Patriarchenkreuz zu stehlen, das mit dem Schatz in Zusammenhang stehen soll. Auf der Versteigerung ist auch Santiago Moncada anwesend, dessen Familie einst die Expedition von Magellan finanzierte und daher Anspruch auf den Goldschatz erhebt. Während Nate für Ablenkung sorgt, kann Sully unauffällig das Kreuz entwenden und auch nicht von Moncadas rechter Hand – Sullys ehemaliger Partnerin Jo Braddock – gestoppt werden. Nach dem Coup machen sich beide auf den Weg nach Barcelona.
In der spanischen Küstenstadt werden Nate und Sully von Chloe Frazer in Empfang genommen, die ein zweites Kreuz in ihrem Besitz hat. Sie stiehlt das Kreuz von Nate und Sully und wird von den beiden verfolgt. Nate kann sie überzeugen, mit ihnen zusammenzuarbeiten, weil nur er die weiterführenden Hinweise aus Elcanos Tagebuch zu deuten weiß. So besuchen sie gemeinsam die Kirche Santa Maria del Pi, wo die als Schlüssel dienenden Kreuze einen Geheimgang in die Katakombe öffnen. Nate und Chloe beschließen, dem unterirdischen Gang zu folgen, während Sully sie von der Oberfläche aus unterstützen möchte. Das Duo gerät daraufhin in einen verschlossenen Raum, der sich stetig mit Wasser füllt und nur von oben geöffnet werden kann. Sully ist aber damit beschäftigt, die Angriffe der plötzlich aufgetauchten Braddock abzuwehren. So gelingt die Befreiung von Nate erst in höchster Not, woraufhin dieser der ertrinkenden Chloe das Leben rettet. Im Anschluss erreichen beide eine unterirdische Kammer, in der sie eine weitere Karte mit dem Standort des Goldschatzes finden. Doch Chloe hintergeht Nate und Sully, verschwindet allein mit der Karte und bringt sie zu ihrem heimlichen Auftraggeber – Moncada.
Als Nate wieder zu sich kommt, konfrontiert er Sully mit den zuvor getätigten Aussagen von Chloe bezüglich seines Bruders. Sully gibt zu, dass Sam nicht verschwunden ist, sondern zuvor von Braddock im Kampf erschossen wurde. Auch wenn das Vertrauen von Nate in Sully nun vollends zerstört ist, arbeitet er des Goldschatzes wegen weiterhin mit ihm zusammen. Beide machen das Flugzeug ausfindig, mit dem Moncada, Chloe und Braddock auf die Philippinen gelangen wollen, und schmuggeln sich heimlich mit an Bord. Während des Fluges hintergeht Braddock Moncada, tötet ihn und hat Gleiches auch mit Chloe vor. Als daraufhin Nate und Sully auf die Bildfläche treten, kommt es zum Kampf, bei dem sich Sully per Fallschirm aus dem Flugzeug retten kann. Chloe und Nate fliehen hingegen gemeinsam mithilfe einer Ausrüstungseinheit, die planmäßig im Zielgebiet abgeworfen werden sollte. Beide finden sich daraufhin auf einer Insel in der Bandasee wieder, wo sie mithilfe von Hinweisen auf Postkarten von Sam den Standort des Goldschatzes bestimmen können. Nate lässt Chloe falsche Koordinaten stehlen und führt sie damit in die Irre, ehe er selbst die Fahrt zum Zielort antritt. Vor Ort findet er zwei Schiffe von Magellan mitsamt dem Goldschatz vor. Auch Sully erscheint, da er den Standort von Nates Handy verfolgen konnte.
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